DIPLEKSIL – Biogen

DIPLEKSIL 200 mq/ml oral məhlul
DIPLEXIL

Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Sodium Valproate

Tərkibi
Təsiredici maddə:
Dipleksil oral məhlulunun hər 1ml-də aktiv maddə olaraq 200 mq natrium valproat var.

Köməkçi maddələr:
Saxarin natrium, natrium metil parahidroksibenzoat (E219), moruq dadı, natrium propil parahidroksibenzoat (E217), distillə edilmiş su.

Təsviri
Oral məhlul

Farmakoterapevtik qrupu
2.6 – Mərkəzi sinir sistemi. Epilepsiya əleyhinə və anticonvulsant vasitə.

ATC kodu: N03AG01.

Farmakoloji xüsusiyyətləri
Farmakodinamikası
Valproat turşusu uzun illərdir antikonvulsant xüsusiyyətləri ilə tanınan bir maddədir, epilepsiyada istifadə olur, xüsusilə kriptogenetik, esensial və ya idiopatik epilepsiyada təsir göstərir.

Bu, heç bir azot atomu olmayan, iki simmetrik şaxələnməmiş yan zəncirli yağ turşusudur.

Dərmanın əla antiepileptik təsiri nəzərə çarpacaq dərəcədə sübut edilmişdir və beyində qamma-aminoyağ turşusunun (QAYT) səviyyəsinin artması ilə əlaqəli olduğu güman edilən təsir mexanizmi ilə bağlı böyük maraq doğurmuşdur. Lakin onun dəqiq təsir mexanizmi hələ tam araşdırılmayıb.

QAYT struktur olaraq qlisin və taurinlə oxşar bir amin turşusudur və onların organizmdə paylanması mərkəzi sinir sistemi ilə məhdudlaşır.

Beynin müəyyən sahələrində yüksək konsentrasiyalarda aşkarlanır və heyvanlar üzərində tədqiqatlar göstərdi ki, beyin qabığından kortikosteroid aktivliyi səviyyəsinə mütənasib miqdarda sərbəst buraxılır. Neyronal stimullaşdırıcı təsir göstərən qlutamin turşusundan fərqli olaraq, QAYT onurğa beyni və beyindəki beyin hüceyrələrinin aktivliyini azaldır.

Müəyyən edilmişdir ki, natrium valproat beyində və beyincikdə QAYT səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırır və bu nəticələr eksperimental heyvanlarda induksiya edilmiş qıcolmalara dərmanın antikonvulsant təsiri ilə birbaşa əlaqəlidir.

Klinik təcrübə göstərmişdir ki, Dipleksil ilkin generalizə olunmuş epilepsiyanın bütün formalarına təsir edir, ən yaxşı nəticələr Petit Mal tipli qıcolmasız generalizə olunmuş epilepsiya halında əldə edilir; atipik absanslar məhsuldan istifadə edildikdən sonra daha yaxşı cavab verir.

Qarışıq epilepsiyada absansların aradan qaldırılması və ya əhəmiyyətli dərəcədə azalması, həmçinin generalizə olunmuş qıcolma tutmaların az və ya çox nəzərə çarpan azalması müşahidə olunur.

Nəhayət, kompleks parsial tutmalara gəldikdə, yalnız kiçik və ya orta mürəkkəbliyə malik olan parsial tutmalar müsbət cavab verir, daha mürəkkəb isə dəyişməz olaraq qalır.

Klinik yaxşılaşma adətən elektroensefaloqrafik simptomların yox olması və ya azalması ilə müşayiət olunur

Farmakokinetikası
Natrium valproat mədə-bağırsaq traktından sürətlə və tamamilə sorulur, 3-4 saatdan sonra plazmada balanslaşdırılmış konsentrasiyasına çatır.

Preparatın qida qəbulu zamanı sovrulması ləngiyə bilər, lakin ümumi biomənimsənilməyə təsir göstərmir. Paylanma həcmi əsasən qan və hüceyrədənkənar mayelərlə məhdudlaşır, hemato-ensefalik baryer (HEB) vasitəsilə yayılır.

Valproat yalnız qaraciyərdə metabolizə olunur və metabolitlər vasitəsilə demək olar ki, tamamilə sidiklə, minimal miqdarda qaraciyər və ağciyərlər tərəfindən xaric edilir.

Valproat turşusu plazma zülallarına geniş şəkildə (təxminən 90%) bağlanır və buna görə də dozanın artırılması zülalların bağlanma dərəcəsinin və nəticədə valproatın klirensinin və xaric edilməsinin azalmasına səbəb ola bilər.

Valproat turşunun yarımatılma müddəti 6-16 saat arasında dəyişə bilər; digər antiepileptik dərmanlarla müalicə olunan epilepsiya xəstələrinə daha az vaxt; Yalnız valproat qəbul edən xəstələrdə yarımxaricolma müddəti bu diapazonun daha yüksək hissəsində olmuşdur.

Valproatın terapevtik effektivliyi 40-100 mq/l arasında plazma konsentrasiyası ilə əldə edilir.

Valproat turşusu plasentadan keçir və az miqdarda ana südü ilə xaric olur.

10 yaşdan yuxarı uşaqlar və yeniyetmələrdə valproatın klirensi böyüklərdə ki kimi olur. 10 yaşdan kiçik uşaq xəstələrdə valproatın sistem klirensi yaşa görə dəyişir. Yenidoğulmuşlarda və 2 aydan kiçik körpələrdə valproatın klirensi böyüklərlə müqayisədə azalır və doğuşdan dərhal sonra körpələrdə ən aşağı səviyyədə olur. Elmi ədəbiyyatın nəzərindən keçirilməsində valproatın 2 aya qədər olan körpələrdə yarımxaricolma dövrü 1 ilə 67 saat arasında dəyişən əhəmiyyətli dəyişkənlik göstərmişdir. 2-10 yaşlı uşaqlarda valproatın klirensi böyüklərə nisbətən 50% yüksəkdir.

İstifadəsinə göstərişlər

Generalizə olunmuş və parsial epilepsiya:
– Generalizə olunmuş epilepsiyanın ilkin formaları: Petit mal, Grand mal qıcolmalar, miyoklonik epilepsiya;

– Parsial qıcolmalar: sadə və mürəkkəb;
Generalizə olunmuş epilepsiyanın ikincili formaları: Lennox-Qastaut sindromu, West sindromu;

– Qarışıq formalar.

Xüsusi epilepsiya:
– Uşaqlarda febril qıcolma tutmaları.
– Yuxu pozğunluğu.

Epilepsiya ilə əlaqəli davranış dəyişiklikləri.

Əks göstərişlər
Dipleksil aşağıdakı hallarda əks göstərişdir:

– Kəskin hepatit.
– Xroniki hepatit.
– Ağır qaraciyər çatışmazlığı.
– Aktiv maddəyə və ya sadalanan köməkçi maddələrdən hər hansı birinə qarşı yüksək həssaslıq.
– Valproat, mitoxondrial polimeraza γ (POLG) fermentini kodlayan nüvə genində mutasiyaların səbəb olduğu mitoxondrial pozuntuları olan xəstələrdə əks göstərişdir, məs. Alpers-Huttenlocher sindromu və POLG ilə əlaqəli pozğunluqdan şübhələnən iki yaşından kiçik uşaqlarda.

Epilepsiyanın müalicəsi
– Uyğun alternativ müalicə olmadıqda hamiləlikdə
– Hamiləliyin qarşısının alınması proqramının şərtləri yerinə yetirilmədikdə, reproduktiv potensiala malik qadınlarda.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri
Əvvəllər təsvir edilmiş trombositopeniya, trombosit aqreqasiyasının ikinci fazasının inhibisiyası və anormal laxtalanma göstəricilərini nəzərə alınmaqla, Dipleksil ilə müalicəyə başlamazdan əvvəl, xüsusilə də xəstə cərrahiyyə əməliyyatına göndəriləcəksə, müntəzəm laxtalanma və trombositlərin sayına dair laboratoriya analizləri tövsiyə olunur.

Qanama, qanaxma və ya hemostazda/laxtalanmada digər dəyişikliklər baş verərsə, doza azaldılmalı və ya müalicə dayandırılmalıdır.

Dipleksil eyni vaxtda qəbul edilən epilepsiya əleyhinə olan dərmanlarla reaksiya verə biləcəyi üçün, xüsusilə müalicənin əvvəlində digər qəbul edilən dərmanların plazma konsentrasiyasının müntəzəm təyini aparılmalıdır.

Natrium valproatın karbapenem antibiotikləri ilə eyni vaxtda istifadəsi tövsiyə edilmir.

Dipleksil sidikdə, əsasən ketometabolit kimi xaric edilir ki, bu da şəkərli diabet üçün sidik skrininqinin analizində yalnış müsbət nəticələrə səbəb ola bilər.

Həmçinin müalicəyə başlamazdan əvvəl və dozanın artırıldığı ilk 6 ay ərzində qaraciyər funksiyası testlərinin aparılması tövsiyə olunur.

Qaraciyər funksiyasının pozulmasının hər hansı bir əlamətinin görünüşü ilə müalicə dayandırılmalı və qaraciyər xəstəliyi anamnezində olan xəstələrə Dipleksil təyin edilməməlidir.

Mədəaltı vəzinin funksiyasını nəzarətdə saxlamaq lazımdır.

Məlum və ya şübhəli mitoxondrial xəstəliyi olan xəstələr.

Valproat, mitoxondrial DNT mutasiyaları, eləcə də nüvə kodlu POLG geninin səbəb olduğu əsas mitoxondrial xəstəliklərin klinik əlamətlərini hədəfləyə və ya pisləşdirə bilər. Xüsusilə, mitoxondrial ferment polimeraza γ (POLG) genində mutasiyaların səbəb olduğu irsi neyrometabolik sindromları olan xəstələrdə valproatın səbəb olduğu kəskin qaraciyər çatışmazlığı və qaraciyərlə bağlı ölüm halları daha yüksək tezliklə qeydə alınmışdır, məs. Alpers-Huttenlocher sindromu.

Ailə anamnezində və ya POLG ilə əlaqəli pozuntuluq əlamətləri olan xəstələrdə POLG ilə əlaqəli pozuntulardan şübhələnməlidir, o cümlədən açıqlanmayan ensefalopatiya, refrakter epilepsiya (fokal, miyoklonik), epilepsiya statusu, inkişaf geriliyi, psixomotor reqressiya, aksonal sensorimotor neyropatiya, miyopatiya, serebellar ataksiya, oftalmoplegiya və ya oksipital aura ilə mürəkkəb miqren. POLG mutasiya testi bu cür pozuntuların diaqnostik qiymətləndirilməsi üçün mövcud klinik təcrübəyə uyğun olaraq aparılmalıdır.

Bir neçə göstərişlərdə antiepileptik dərmanlarla müalicə olunan xəstələrdə intihar düşüncələri və davranışları bildirilmişdir. Antiepileptik dərmanların randomizə edilmiş plasebo-nəzarətli tədqiqatlarının meta-analizi də intihar düşüncəsi və davranışı riskinin kiçik artdığını göstərmişdir. Bu riskin mexanizmi məlum deyil və mövcud məlumatlar natrium valproat üçün riskin artması ehtimalını istisna etmir. Buna görə də, xəstələr intihar düşüncəsi və intihar davranışı əlamətlərinə görə monitorinq edilməli və müvafiq müalicə nəzərdə tutulmalıdır. Xəstələrə (və xəstələrə qulluq edənlərə) intihar düşüncəsi və davranışı əlamətləri görünən kimi həkimə müraciət etmələri tövsiyə edilməlidir.

Hamiləliyin qarşısının alınması proqramı
Valproat yüksək teratogen potensiala malikdir və ana bətnində valproata məruz qalan uşaqlarda anadangəlmə qüsurlar və neyro-inkişaf pozğunluqları riski yüksəkdir.

Dipleksil aşağıdakı hallarda əks göstərişdir:

Hamiləlik zamanı müvafiq alternativ müalicə olmadıqda.
Hamiləliyin qarşısının alınması proqramının şərtləri yerinə yetirilmədikdə, reproduktiv potensiala malik qadınlarda.

Hamiləliyin qarşısının alınması proqramının şərtlər

Həkim əmin olmalıdır ki,

Xəstənin iştirakını təmin etmək, terapevtik variantları müzakirə etmək və riskləri və riskləri minimuma endirmək üçün lazım olan tədbirləri başa düşməsini təmin etmək üçün xəstəni müzakirəyə cəlb etməklə, hər bir halda fərdi hallar qiymətləndirilməlidir.
hamiləlik ehtimalı bütün qadın xəstələr üçün qiymətləndirilir.
xəstə anadangəlmə qüsurların və neyro-inkişaf pozuntularının risklərini, o cümlədən ana bətnində valproata məruz qalan uşaqlar üçün bu risklərin miqyasını başa düşdü və etiraf etdi.
xəstə müalicəyə başlamazdan əvvəl və lazım olduqda müalicə zamanı hamiləlik testindən keçmək zərurətini başa düşür.
xəstəyə kontrasepsiya ilə bağlı məsləhətlər verilir və xəstə valproat ilə müalicənin bütün müddəti ərzində fasiləsiz effektiv kontrasepsiyadan istifadə etmək zərurətinə əməl edə bilər.
xəstə epilepsiyanın idarə edilməsində təcrübəli mütəxəssis tərəfindən müalicənin müntəzəm (ən azı illik) nəzərdən keçirilməsinin zəruriliyini başa düşür.
xəstə hamilə qalmaqdan əvvəl və kontrasepsiya dayandırılmamışdan əvvəl vaxtında müzakirəni və alternativ müalicə variantlarına keçməyi təmin etmək üçün hamiləliyi planlaşdıran kimi həkimi ilə məsləhətləşmənin zəruriliyini başa düşür.
xəstə hamilə qaldıqda təcili olaraq həkimə müraciət etmək lazım olduğunu başa düşür.
xəstə xəstə təlimatını əldə etdi.
xəstə valproatın istifadəsi ilə bağlı təhlükələri və zəruri ehtiyat tədbirlərini başa düşdüyünü etiraf etdi (İllik Risk Təsdiq Forması).

Bu şərtlər, həkim hamiləlik riskinin olmadığını göstərmək üçün ciddi səbəblər olduğunu hesab etmədiyi halda, hazırda cinsi həyatı aktiv olmayan qadınlara da aiddir.

Qız uşaqları
Həkimlər əmin olmalıdırlar ki, valproatdan istifadə edən qız uşağında menar baş verdikdən sonra, qız uşaqların valideynlərinin/dayələrin mütəxəssislə əlaqə saxlamağın zəruriliyini başa düşmələri lazımdır.

Həkim menar yaşayan qız uşaqların valideynlərinə/dayələrinə anadangəlmə qüsurların və neyro-inkişaf pozuntularının riskləri, o cümlədən ana bətnində valproatın təsirinə məruz qalan uşaqlar üçün bu risklərin miqyası haqqında hərtərəfli məlumatla təmin edilməlidir.

Menar yaşayan xəstələrdə həkim mütəxəssis hər il valproat terapiyasına ehtiyacı yenidən qiymətləndirməli və alternativ müalicə variantlarını nəzərdən keçirməlidir. Valproat yeganə uyğun müalicədirsə, effektiv kontrasepsiyadan istifadə ehtiyacı və hamiləliyin qarşısının alınması proqramının bütün digər şərtləri müzakirə edilməlidir. Yetkinlik yaşına çatmamış qız uşaqlarını alternativ müalicəyə keçirmək üçün mütəxəssis hər cür səy göstərməlidir.

Hamiləlik testi
Valproat ilə müalicəyə başlamazdan əvvəl hamiləlik istisna edilməlidir. Hamiləlik dövründə nəzərdə tutulmayan istifadəni istisna etmək üçün həkim tərəfindən təsdiq edilmiş mənfi hamiləlik testi (plazma hamiləlik testi) nəticəsi olmayan reproduktiv yaşda olan qadınlarda valproat ilə müalicəyə başlanmamalıdır.

Kontrasepsiya
Valproat təyin olunan reproduktiv yaşda olan qadınlar valproat ilə müalicənin bütün müddəti ərzində fasiləsiz effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidirlər. Bu xəstələrə hamiləliyin qarşısının alınması ilə bağlı hərtərəfli məlumat verilməlidir və effektiv kontrasepsiyadan istifadə etmədikləri təqdirdə kontraseptiv məsləhətlər üçün müraciət edilməlidir. Ən azı bir effektiv kontrasepsiya üsulu (məsləhət görülən, uşaqlıq daxili spiral və ya istifadəçidən asılı olmayan kimi forma implant) və ya baryer metodu da daxil olmaqla iki tamamlayıcı kontrasepsiya formasından istifadə edilməlidir. Xəstəni müzakirəyə cəlb edən kontrasepsiya üsulunu seçərkən, onun cəlb edilməsini və seçilmiş tədbirlərə uyğunluğunu təmin etmək üçün hər bir halda fərdi hallar qiymətləndirilməlidir. Amenoreya olsa belə, effektiv kontrasepsiya ilə bağlı bütün tövsiyələrə əməl etməlidir.

Bir mütəxəssis tərəfindən illik müalicə rəyləri
Mütəxəssis ən azı ildə bir dəfə valproatın xəstə üçün ən uyğun müalicə olub-olmadığını yoxlamalıdır. Mütəxəssis riskin təsdiqlənməsi formasını başlanğıcda və hər illik müayinə zamanı müzakirə etməli və xəstənin onun məzmununu başa düşdüyünə əmin olmalıdır.

Hamiləliyin planlaşdırılması
Epilepsiya olduqda, əgər qadın hamilə qalmağı planlaşdırırsa, epilepsiyanın idarə edilməsində təcrübəli mütəxəssis valproat terapiyasını yenidən qiymətləndirməli və alternativ müalicə variantlarını nəzərdən keçirməlidir. Konsepsiyadan əvvəl və kontrasepsiya dayandırılmadan əvvəl müvafiq alternativ müalicəyə keçmək üçün hər cür səy göstərilməlidir. Əgər keçid mümkün deyilsə, qadın ailənin planlaşdırılması ilə bağlı məlumatlı qərar verməsini dəstəkləmək üçün doğmamış uşaq üçün valproat riskləri ilə bağlı əlavə məsləhət almalıdır.

Hamiləlik zamanı
Valproatdan istifadə edən qadın hamilə olarsa, o, valproatla müalicəni yenidən qiymətləndirmək və alternativ variantları nəzərdən keçirmək üçün dərhal mütəxəssisə müraciət etməlidir. Valproat qəbul edən hamilə xəstələr və onların partnyorları bu vəziyyətdə qiymətləndirmə və məsləhət üçün teratologiya sahəsində təcrübəli mütəxəssisə göndərilməlidir.

Əczaçı əmin olmalıdır ki,

xəstə kartı hər bir valproat dozası ilə təmin edilir və xəstələr onun məzmununu başa düşürlər
xəstələrə valproat qəbulunu dayandırmamaq və planlaşdırılan və ya şübhəli hamiləlik halında dərhal mütəxəssislə əlaqə saxlamaq tövsiyə olunur.

Tədris materialları
Tibb işçilərinə və xəstələrə hamiləlik zamanı valproatla təmasda olmamaqda kömək etmək üçün marketinq icazəsinin sahibi xəbərdarlıqları gücləndirmək və reproduktiv yaşda olan qadınlarda valproatın istifadəsi ilə bağlı tövsiyələri, habelə hamiləliyin qarşısının alınması proqramının təfərrüatlarını təmin etmək üçün maarifləndirici materiallar təqdim etmişdir. Valproat qəbul edən reproduktiv potensiala malik bütün qadınlar xəstə təlimatı və xəstə cədvəli ilə təmin edilməlidir.

İllik Risk Təminat Forması müalicənin başlanması zamanı və mütəxəssis tərəfindən valproat müalicəsinin hər illik nəzərdən keçirilməsi zamanı istifadə edilməlidir.

Dipleksil oral məhlulda allergik reaksiyalara səbəb ola bilən (ehtimal ki, gecikmiş) natrium metil parahidroksibenzoat və natrium propil parahidroksibenzoat var.

Natrium tərkibi
Dipleksil, oral məhlul: Bu dərman vasitəsinin tərkibində 1 ml oral məhlulda 28 mq natrium var ki, bu da ÜST-nin böyüklər üçün tövsiyə etdiyi maksimum gündəlik natrium qəbulunun 1,4%-nə bərabərdir.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri
Valproat turşusu plazma zülallarına bağlanır, bu da onu asetilsalisil turşusu, karbamazepin, fenobarbital və dikumarol kimi eyni bağlanma yerləri uğrunda rəqabət aparan dərmanlarla dərman qarşılıqlı təsirinə xüsusilə həssas edir.

Valproatın böyrəkdən olmayan klirensinin disfunksiyası nəticəsində plazmada fenobarbital səviyyəsinin artmasına səbəb ola biləcəyinə dair sübutlar mövcuddur. Bu fenomen mərkəzi sinir sisteminin depressiyasına səbəb ola bilər.

Buna görə də tövsiyə olunur ki, barbituratlarla eyni vaxtda müalicə alan bütün xəstələr nevroloji toksiklik üçün yaxından müşahidə olunmalı, lazım olduqda barbituratın dozasını azaltmalıdırlar.

Eyni vaxtda qəbul edildikdə, fenitoinin səviyyələrində həm artım, həm də azalma ilə bağlı plazmada fenitoinin səviyyələrində dəyişikliklər bildirilmişdir. Buna görə də, fenitoinin dozası klinik vəziyyətə uyğun olaraq tənzimlənməlidir.

Valproat və klonazepamın eyni vaxtda istifadəsi absans tutmalara səbəb ola bilər.

Valproatın laxtalanmaya təsir edən dərmanlarla (məsələn, asetilsalisil turşusu və varfarin) eyni vaxtda istifadəsi zamanı ehtiyatlı olmaq tövsiyə olunur.

Valproatın CYP2B6 və CYP3A4 daxil olmaqla metabolizə edən fermentlərin induktoru olan metamizol ilə eyni vaxtda istifadəsi valproatın plazma konsentrasiyasının azalmasına və klinik effektivliyin potensial azalmasına səbəb ola bilər. Buna görə də, metamizol və valproatın eyni vaxtda tətbiqi zamanı ehtiyatlı olmaq tövsiyə olunur; klinik reaksiya və/və ya dərman səviyyələri müvafiq olaraq izlənilməlidir.

Karbapenem qrupundan olan antibiotiklərlə eyni vaxtda istifadə edildikdə, valproat turşusunun qan səviyyəsinin aşağı düşdüyü bildirilmişdir ki, bu da iki gün ərzində valproat turşusunun səviyyəsinin 60-100% azalması ilə nəticələnir. Sürətli başlanması və azalma dərəcəsi ilə əlaqədar olaraq, valproat turşusu ilə stabilləşən xəstələrdə karbapenem agentlərinin birgə tətbiqi idarəolunan hesab edilmir və buna görə də ondan çəkinmək lazımdır.

Dipleksil spirtin MSS depressiv təsirini gücləndirə bilər.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi
Natrium valproat, mioklonus və/və ya fotohəssaslıq olan və ya olmayan generalize olunmuş epilepsiya kimi müəyyən epilepsiya növləri olan xəstələrin müalicəsi üçün seçilən dərmandır. Parsial epilepsiya zamanı natrium valproat yalnız digər dərmanlara qarşı resistent olduqda istifadə edilməlidir.

Valproat, epilepsiyanın müalicəsi üçün uyğun alternativ olmadıqda, hamiləlik dövründə epilepsiya üçün müalicə olaraq əks göstərişdir. Valproatın hamiləliyin qarşısının alınması proqramının şərtləri yerinə yetirilmədiyi təqdirdə, reproduktiv yaşda olan qadınlarda istifadəsi əks göstərişdir.

Valproat ilə əlaqəli hamiləlik riski
Həm valproat monoterapiyası, həm də valproat politerapiyası anormal hamiləlik nəticələri ilə əlaqələndirilir. Mövcud məlumatlar göstərir ki, valproat da daxil olmaqla antiepileptik politerapiya valproat monoterapiyasına nisbətən daha çox anadangəlmə qüsurları riski ilə əlaqələndirilir.

Anadangəlmə qüsurlar
Meta-analizdən əldə edilən məlumatlar (reyestrlər və kohort tədqiqatları daxil olmaqla) hamiləlik dövründə valproat monoterapiyasının təsirinə məruz qalan epilepsiyalı qadınların uşaqlarının 10,73%-nin anadangəlmə qüsurlardan əziyyət çəkdiyini göstərdi (95% CI: 8,16 -13,29). Bu, risk təxminən 2-3% olan ümumi əhali ilə müqayisədə böyük qüsurlarlar riski daha yüksəkdir. Risk dozadan asılıdır, lakin aşağıda heç bir riskin olmadığı hədd doza müəyyən edilə bilməz.

Mövcud məlumatlar kiçik və böyük qüsurların artdığını göstərir. Qüsurların ən çox yayılmış növlərinə sinir borusu qüsurları, üz dismorfizmi, dodaq və damaq yarığı, kraniostenoz, ürək, böyrək və sidik-cinsiyyət orqanlarının qüsurları, ətrafların qüsurları (radiusun ikitərəfli aplaziyası daxil olmaqla) və müxtəlif bədən sistemlərini əhatə edən çoxsaylı anomaliyalar daxildir.

Valproatın ana bətnində təsirə məruz qalması digər anadangəlmə qüsurlarla birlikdə bildirilmiş göz qüsurları (o cümlədən koloboma, mikroftalmos) ilə nəticələnə bilər. Bu göz qüsurları görmə qabiliyyətinə təsir göstərə bilər.

Teratogenlik və inkişaf təsirləri
Məlumatlar göstərir ki, ana bətnində valproatın təsirinə məruz qalması bu uşaqların əqli və fiziki inkişafına mənfi təsir göstərə bilər. Riskin dozadan asılı olduğu görünür, lakin aşağıda heç bir riskin olmadığı həddi doza mövcud məlumatlar əsasında müəyyən edilə bilməz. Bu təsirlərin riskinin dəqiq hamiləlik dövrü qeyri-müəyyəndir və bütün hamiləlik boyu risk ehtimalı istisna edilə bilməz.

Ana bətnində valproatın təsirinə məruz qalan məktəbəqədər yaşlı uşaqlarda aparılan tədqiqatlar göstərir ki, onların 30-40%-ə qədərində erkən inkişafda gecikmələr, məsələn, gec danışmaq və yerimək, aşağı intellektual qabiliyyətlər, zəif dil bacarıqları (danışma və anlama) və yaddaş problemləri var.

Ana bətnində valproatın təsirinə məruz qalan anamnezdə olan məktəb yaşlı uşaqlarda (6 yaş) ölçülən intellekt əmsalı (IQ) digər epilepsiya əleyhinə preparatların təsirinə məruz qalan uşaqlardan orta hesabla 7-10 bal aşağı olmuşdur. Qarışıq amillərin rolunu istisna etmək mümkün olmasa da, valproatın təsirinə məruz qalan uşaqlarda zehni zəifləmə riskinin ananın IQ-dan asılı ola biləcəyinə dair sübutlar var.

Uzunmüddətli nəticələr haqqında məhdud məlumatlar var.

Mövcud məlumatlar göstərir ki, uşaqlıq yolunda valproatın təsirinə məruz qalan uşaqlarda ümumi tədqiqat populyasiyası ilə müqayisədə autistik spektr pozuntusu (təxminən üç dəfə) və uşaqlıq autizmi (təxminən beş dəfə) riski artır.

Məhdud məlumatlar göstərir ki, ana bətnində valproatın təsirinə məruz qalan uşaqlarda diqqət və hiperaktiv defisit sindromu (DHDS) əlamətləri inkişaf etdirmək ehtimalı daha yüksəkdir.

Əgər qadın hamiləliyi planlaşdırırsa
Epilepsiya əlaməti üçün, əgər qadın hamilə qalmağı planlaşdırırsa, epilepsiyanın idarə edilməsində təcrübəli mütəxəssis valproat terapiyasını yenidən qiymətləndirməli və alternativ müalicə variantlarını nəzərdən keçirməlidir. Hamiləlikdən əvvəl və hamiləlik dayandırılmadan əvvəl müvafiq alternativ müalicəyə keçmək üçün hər cür səy göstərilməlidir. Əgər keçid mümkün deyilsə, qadın ailənin planlaşdırılması ilə bağlı məlumatlı qərar verməsini dəstəkləmək üçün doğulacaq uşaq üçün valproatın riskləri ilə bağlı əlavə məsləhət almalıdır.

Hamilə qadın
Əgər uyğun alternativ müalicə yoxdursa epilepsiya üçün müalicə olaraq valproat hamiləlikdə əks göstərişdir.

Valproat istifadə edən qadın hamilə olarsa, alternativ müalicə variantlarını nəzərdən keçirmək üçün dərhal mütəxəssisə müraciət edilməlidir. Hamiləlik dövründə ananın tonik-klonik tutmaları və hipoksiya ilə müşayiət olunan epileptik status ana və gələcək uşaq üçün xüsusi ölüm riski daşıya bilər.

Hamiləlik dövründə valproatın məlum risklərinə baxmayaraq və alternativ müalicəni diqqətlə nəzərdən keçirdikdən sonra, müstəsna hallarda hamilə qadın epilepsiya üçün valproat qəbul etməlidirsə, tövsiyə olunur:

Ən aşağı effektiv dozadan istifadə edin və valproatın gündəlik dozasını gün ərzində qəbul ediləcək bir neçə kiçik dozaya bölün. Yüksək doza plazma konsentrasiyalarının qarşısını almaq üçün uzun müddət buraxılan formalanın istifadəsi digər müalicə formallarına üstünlük verilə bilər.

Valproatın təsirinə məruz qalmış hamilə olan bütün xəstələr və onların partnyorları preparatın təsirinə məruz qalmış hamiləliklə bağlı qiymətləndirmə və məsləhət üçün teratologiya sahəsində təcrübəli mütəxəssisə göndərilməlidir. Sinir borusu qüsurlarının və ya digər qüsurların mümkün baş verməsini aşkar etmək üçün xüsusi prenatal monitorinq aparılmalıdır. Hamiləlikdən əvvəl fol turşusu əlavəsi bütün hamiləliklərdə baş verə biləcək sinir borusu qüsurları riskini azalda bilər. Bununla belə, mövcud dəlillər onun valproatın təsirinə məruz qalması ilə bağlı doğuş qüsurlarının və ya inkişaf qüsurlarının qarşısını aldığını göstərmir.

Yenidoğulmuşlarda risk

Anaları hamiləlik zamanı valproat qəbul etmiş yenidoğulmuşlarda çox nadir hallarda hemorragik sindrom halları qeydə alınmışdır. Bu hemorragik sindrom trombositopeniya, hipofibrinogenemiya və/və ya digər laxtalanma amillərinin azalması ilə əlaqədardır. Afibrinogenemiya ölümcül ola bilməsi qeydə alınmışdır. Bununla belə, bu sindromu fenobarbital və enzim induktorların yaratdığı vitamin-K faktorlarının azalmasından fərqləndirmək lazımdır. Buna görə də yenidoğulmuşlarda trombositlərin sayı, plazmadakı fibrinogen səviyyəsi, laxtalanma testləri və laxtalanma faktorları araşdırılmalıdır.
Anaları hamiləliyin üçüncü trimestrində valproat qəbul etmiş yenidoğulmuşlarda hipoqlikemiya halları qeydə alınmışdır.
Anaları hamiləlik zamanı valproat qəbul etmiş yenidoğulmuşlarda hipotiroidizm halları qeydə alınmışdır.
Anaları hamiləliyin son trimestrində valproat qəbul etmiş yenidoğulmuşlarda kəsilmə sindromu (xüsusilə, təşviş, əsəbilik, hiper həyəcanlılıq, əsəbilik, hiperkineziya, tonus pozuntusu, tremor, qıcolmalar və qidalanma pozuntuları kimi) baş verə bilər.

Əmizdirmə
Valproat ana plazma konsentrasiyanın 1%-10%-i arasında dəyişən konsentrasiya ilə ana südü ilə xaric edilir. Ana südü ilə qidalanan yenidoğulmuşlarda/körpələrdə müalicə olunan qadınların körpələrində hematoloji pozuntular müşahidə edilmişdir.

Ana südü ilə qidalandırmanın dayandırılması və ya Dipleksil ilə müalicənin dayandırılması/imtina barədə qərar uşaq üçün ana südü ilə qidalanmanın faydası və terapiyanın qadın üçün faydası nəzərə alınmaqla qəbul edilməlidir.

Fertillik
Valproat qəbul edən qadınlarda amenoreya, yumurtalıqların polikistozu və yüksəlmiş testosteron səviyyəsi müşahidə olunurdu.
Müalicənin dayandırılmasından sonra fertillik bərpa olunur.

Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri
Dipleksil mərkəzi sinir sisteminə depressiv təsir göstərə biləcəyi üçün, xüsusən də alkoqol və ya digər mərkəzi sinir sistemini depressiyaya salan dərmanlarla qəbul edildikdə, xəstələrə dərmanın onlara yuxululuq yaratma təsir etmədiyinə əmin olana qədər maşın və ya avtomobil idarə etmək kimi təhlükəli işlərdə iştirak etməmək tövsiyə olunur.

İstifadə qaydası və dozası
Orta gündəlik doza xəstənin çəkisi əsasında müəyyən edilir və iki və ya üç bölünmüş dozada, tercihen yemək zamanı qəbul edilməlidir. Valproat ilə natrium terapiyası proqressiv şəkildə, təxminən 15 mq/kq/gün aşağı dozalardan başlayaraq, 5-7 gün aralıqlarla 5-10 mq/kq/gün mütərəqqi artımla, qaneedici tutma nəzarəti ilə arzuolunmaz klinik və ya bioloji təsirlərin aşağı səviyyəsi arasında yaxşı korrelyasiya optimal gündəlik dozaya çatana qədər tətbiq edilməlidir.

Monoterapiyanın ilk seçimi:
Tövsiyə olunan orta gündəlik doza:
– körpələrdə və 3 yaşa qədər uşaqlarda 30 mq/kq (təxminən 400 mq), tercihen məhluldan istifadə etməklə.
– 3 yaşdan yuxarı uşaqlarda 30-40 mq/kq (təxminən 600 mq-dan 1 q).
– yeniyetmələrdə və böyüklərdə 20-30 mq/kq (təxminən 800-1400 mq və ya daha çox tələb olunarsa), tercihen 500 mq mədəyə davamlı tabletlərdən istifadə etməklə.
– yaşlılarda -15 mq/kq.
Monoterapiyada tövsiyə olunanlardan yüksək olan orta gündəlik dozalar nadir hallarda tələb olunur.

Doza gündə 50 mq/kq-a bərabər və ya ondan çox olarsa, qan səviyyəsinə nəzarət etmək tövsiyə olunur. Maksimum tövsiyə olunan doza gündə 60 mq/kq-dır.

Qadın uşaqları və reproduktiv potensialı olan qadınlar

Valproat epilepsiyanın müalicəsində təcrübəli mütəxəssis tərəfindən başlanmalı və nəzarət edilməlidir. Valproat, digər müalicələr səmərəsiz olduqda və ya yaxşı qəbul edilmədikdə, qız uşaqlarında və ya reproduktiv potensialı olan qadınlarda istifadə edilməməlidir.

Valproat Hamiləliyin Qarşısının Alınması Proqramına uyğun olaraq təyin edilir və verilir.

Valproat monoterapiya kimi və mümkünsə, uzunmüddətli buraxılan formula kimi ən aşağı effektiv dozada təyin edilməlidir. Gündəlik doza ən azı iki tək dozaya bölünməlidir

Digər epilepsiya əleyhinə preparatlarla birlikdə:
Valproat, adətən monoterapiyada istifadə olunan dozaya yaxın, bəzən isə daha yüksək olan optimal dozaya çatana qədər tədricən istifadə olunur. Valproat ilə eyni vaxtda müalicəyə başladıqda, digər dərmanların gündəlik dozası dörddə birinə endirilməlidir. Valproat əvvəlki müalicəni əvəz edərsə, digər epilepsiya əleyhinə dərmanların dayandırılması bir neçə həftə ərzində tədricən aparılmalıdır.

Böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə
Böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanı azaltmaq və ya hemodializdə olan xəstələrdə dozanı artırmaq lazım ola bilər. Valproat dializ edilə bilər. Doza xəstənin klinik müşahidələrə uyğun olaraq dəyişdirilməlidir.
Peroral məhlulun istifadə üsulu:
İlk dəfə istifadə zamanı flakonun qoruyucu qapağını çıxarın və ayrıca qablaşdırmada olan dozalanma pipetkanı yerləşdirin. Təyin olunan dozadan asılı olaraq lazım olan həcmi tənzimləyin. Pipetkada mayenin qalxmasını asanlaşdırmaq üçün rezin başlığı iki dəfə sıxmaq tövsiyə olunur.
Məhlulu qazsız şəkərli və ya şəkərsiz su ilə qatmaq tövsiyyə edilir.
Flakon hər istifadədən sonra mayenin içinə daxil edilmiş pipetka ilə möhkəm bağlanmalıdır.

Əlavə təsirləri
Dipleksil adətən yaxşı qəbul edilir, aşağı toksiklik və nadir yan təsirləri mövcuddur. Bununla belə, müalicənin əvvəlində həzm pozuntuları (ürəkbulanma və qusma) müşahidə oluna bilər, ümumilikdə, müalicənin davamı və ya mədə qoruyucularının istifadəsi ilə aradan qaldırılır. Dərmanı yeməkdən sonra qəbul edilməsi bu mədə-bağırsaq təsirlərini zəiflədə bilər.

Mədəyə davamlı tabletlər ümumiyyətlə kiçik mədə-bağırsaq təsirləri göstərir.
Nadir hallarda, çəki itkisi ilə müşayiət olunan anoreksiya və ya bədən çəkisinin artması ilə nəticələnən iştahanın artması bildirilmişdir.
Nadir hallarda ətrafların ödemi qeyd edilir.

MSS-nə təsirlər
Bəzi hallarda dozadan asılı ola bilən titrəmələr qeyd olunmuşdur. Nadir hallarda, sedasiya müşahidə oluna bilər (ümumiyyətlə politerapiya alan xəstələrdə müşahidə olunur), ataksiya, baş ağrıları, çaşqınlıq, nistaqmus, koordinasiyanın pozulması, ekstrapiramidal pozuntular və diplopiya.

Dermatoloji təsirlər
Qıvrım saçların sonrakı böyüməsi və tez-tez dırnaq və dırnaq yatağının pozulması ilə müşayiət olunan keçici alopesiya müşahidə edilə bilər.

Nadir hallarda səpgi, multiforma eritema və ümumiləşdirilmiş qaşınma müşahidə oluna bilər.

Psixiatrik təsirlər
Emosional pozuntu, depressiya, psixoz, aqressiya, hiperaktivlik halları barədə məlumatlar var.

Sümük-əzələ sisteminin və birləşdirici toxumanın pozuntuları:
Ümumi zəiflik baş verə bilər.

Uzun müddət natrium valproat qəbul edən xəstələrdə sümük mineral sıxlığının azalması, osteopeniya, osteoporoz və sınıqlar barədə məlumatlar var. Natrium valproatın sümük metabolizmasına təsir mexanizmi müəyyən edilməmişdir.

Qan və limfa sisteminin pozuntuları:
Xüsusilə yüksək dozalarda trombositopeniya halları barədə məlumatlar var.
Valproat trombositlərin aqreqasiyasının ikincili fazasını inhibə edir, bu, qanaxma vaxtının geri dönən dəyişməsində əks oluna bilər.
Qançırların, göyərmələrin və qanaxmaların görünüşü müşahidə oluna bilər.
Leykopeniya, eozinofiliya, anemiya və sümük iliyinin supressiyası ilə bağlı hallar da var.

Hepatobiliar pozuntular:
Transaminazaların və LDH səviyyəsində kiçik artımlar tez-tez olur və dozadan asılıdır.
Bəzən laboratoriya testləri plazmada bilirubinin artımını və digər qaraciyər funksiyalarında anormal dəyişiklikləri göstərə bilər. Bu vəziyyətdə nəticələr potensial ağır qaraciyər toksikliyini əks etdirə bilər.

Endokrin pozuntular:
Qeyri-requlyar menstruasiya və ikincili amenoreya barədə məlumatlar var. Ayrı-ayrı hallarda, qalxanabənzər vəzinin funksiyası testlərində anormal nəticələr bildirilmişdir.

Mədəaltı vazinin xəstəlikləri:
Ayrı-ayrı hallarda kəskin pankreatit müşahidə oluna bilər.

Maddələr mübadiləsi və qidalanma pozuntuları:
Hiperammonemiya. Piylənmə, nadir hallarda.

Anadangəlmə, ailəvi və genetik xəstəliklər:
Anadangəlmə qüsurlar və inkişaf pozğunluqları.

Uşaqlar
Valproatın uşaqlarda təhlükəsizlik profili böyüklər ilə müqayisə edilə bilər, lakin bəzi xoşaqəlməz dərman reaksiyaları daha şiddətli və ya əsasən uşaqlarda müşahidə olunur. Körpələrdə və xüsusilə 3 yaşdan kiçik uşaqlarda qaraciyərin ciddi zədələnməsi riski var. Uşaqlar da pankreatit riski altındadır. Bu risklər yaş artdıqca azalır. Aqressiya, təşviş, diqqətin pozulması, anormal davranış, psixomotor hiperaktivlik və öyrənmə pozuntusu kimi psixi pozuntular əsasən uşaqlarda müşahidə olunur.

Doza həddinin aşılması
Valproatın həddindən artıq dozasının klinik vəziyyəti normal olaraq əzələ hipotoniyası, mioz, tənəffüs avtonomiyasının azalması ilə daha çox və ya daha az dərin olan sakit koma vəziyyətini əhatə edir.

Xəstəxanada görüləcək tədbirlər bunlardır:

– Mədənin yuyulması: Dipleksil çox tez sovrulduğu üçün, mədə yuyulmasının uğuru preparatın qəbuldan sonra keçən müddətdən asılıdır (maksimum 10-12 saat).
– Kardiorespirator müşahidə ilə osmotik diureze nail olunması.
– Çox ağır hallarda sonda dializ və ya qan köçürülmə mübadiləsi tətbiq oluna bilər.
– Valproatın mərkəzi sinir sistemini depressiv təsirini geri qaytarma qabiliyyətinə malik olan nalokson, doza həddinin aşılmasında uğurla istifadə edilmişdir. Bununla belə, ehtiyatla istifadə edilməlidir, çünki nəzəri olaraq valproatın antiepileptik təsirlərini də geri qaytara bilər.

Buraxılış forması
200 mq/ml oral məhlul 50 ml-lik kəhrəba rəngli şüşə flakonlara qablaşdırılır, polipropilen qapaq ilə təchiz edilir. Ayrı bir PVC/alüminium qabda şüşəyə uyğunlaşdırıla bilən şüşə pipetka/sorucu da var.
Əsas qablaşdırma materialı xəstə içlik vərəqəsi ilə birlikdə karton qutulara qablaşdırılır. Dipleksil 200 mq/ml oral məhlul: 50 ml flakon.

Saxlanma şəraiti
Natrium valproat yüksək hiqroskopik maddədir; Buna görə də, DIPLEKSIL üçün aşağıdakı saxlama spesifikasiyalarının ciddi şəkildə yerinə yetirilməsi tövsiyə olunur:
Daxilə qəbul üçün: 25ºC-dən yuxarı temperaturda saxlamayın, işıqdan qorumaq üçün orijinal qablaşdırmada saxlayın və hər istifadədən sonra şüşəni möhkəm bağlayın.

Yararlılıq müddəti
4 il.
Flakonu ilk dəfə açdıqdan sonra, tövsiyə olunan dozaya uyğun olaraq, Dipleksil oral məhlulu sona qədər istifadə edilməlidir.

Aptekdən buraxılma şərtləri
Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı
Lusomedicamenta – Sociedade Técnica
Farmacêutica, S.A.
Estrada Consiglieri Pedroso 69 B
Queluz de Baixo,2730-055 Barcarena,Portuqaliya

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi
LN COMPANY LLC, Republic of Azerbaijan.
Xırdalan şəhəri Bakı-Quba şosesi Bina 2.